Resiliencia al trastorno por uso de sustancias después del maltrato infantil: asociación con biomarcadores periféricos de función endocannabinoide e índices neurales de regulación emocional

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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El maltrato infantil (MC) es un factor de riesgo para los trastornos por uso de sustancias (TUS) en la edad adulta. Comprender los mecanismos por los cuales las personas son susceptibles o resistentes a desarrollar SUD después de la exposición a CM es importante para mejorar la intervención. Este estudio de casos y controles investigó el impacto de la CM evaluada prospectivamente en los biomarcadores de la función endocannabinoide y la regulación de las emociones en relación con la susceptibilidad o la resiliencia para desarrollar SUD. Se definieron cuatro grupos a través de las dimensiones de CM y SUD de por vida (N = 101 en total). Después de la selección, los participantes completaron dos sesiones experimentales en días separados, con el objetivo de evaluar los mecanismos conductuales, fisiológicos y neurales involucrados en la regulación de las emociones. En la primera sesión, los participantes realizaron tareas de evaluación de índices bioquímicos (es decir, cortisol, endocannabinoides), conductuales y psicofisiológicos de estrés y reactividad afectiva. Durante la segunda sesión, se investigaron los mecanismos conductuales y cerebrales asociados con la regulación emocional y el afecto negativo mediante imágenes de resonancia magnética. Los adultos expuestos a CM que no desarrollaron SUD, definidos operativamente como resistentes al desarrollo de SUD, tenían niveles periféricos más altos del endocannabinoide anandamida al inicio y durante la exposición al estrés, en comparación con los controles. De manera similar, este grupo había aumentado la actividad en las regiones de prominencia y regulación emocional en medidas de regulación emocional basadas en tareas en comparación con los controles y adultos expuestos a CM con SUD de por vida. En reposo, el grupo resistente también mostró una conectividad negativa significativamente mayor entre la corteza prefrontal ventromedial y la ínsula anterior en comparación con los controles y los adultos expuestos a CM con SUD de por vida. En conjunto, estos hallazgos periféricos y centrales apuntan a mecanismos de resiliencia potencial para desarrollar SUD después de una exposición documentada a CM.

El maltrato infantil (MC) se asocia con una amplia gama de resultados adversos para la salud física y mental [1]. Recientemente informamos que el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias (SUD), incluido el trastorno por uso de alcohol (AUD), en individuos con exposición documentada prospectivamente a CM grave permaneció 3 veces elevado después de controlar la confusión familiar [2]. El impacto de la MC está determinado por factores genéticos, ambientales y cognitivos complejos [1]. Los mecanismos por los cuales algunas personas son susceptibles o resistentes a desarrollar SUD después de la exposición a CM aún no se comprenden.

La evidencia metaanalítica ha demostrado una asociación entre CM y déficits en la regulación emocional [3, 4], un proceso psicológico que está involucrado de manera crucial en el manejo del estrés, un desencadenante clave de la recaída en SUD. La regulación emocional es una construcción clínica compleja, originalmente definida como: "un proceso continuo de los patrones emocionales del individuo en relación con las demandas contextuales de momento a momento" [5]. A nivel cerebral, la regulación emocional se basa en la integración de varios procesos cognitivos básicos y de orden superior, incluida la prominencia motivacional, la atención y el procesamiento de las emociones, e involucra regiones corticales y subcorticales, incluida la corteza prefrontal medial (mPFC) y la amígdala [4] . La interrupción del desarrollo neurobiológico típico por exposición a CM, junto con la vulnerabilidad genética, puede desafiar la adquisición de estrategias de regulación emocional adaptativa. En humanos, el tipo de CM, el punto temporal y la duración de la exposición, y la condición psiquiátrica en la prueba afectan de manera crítica los resultados, pero la evidencia generalmente respalda el procesamiento corticolímbico y de prominencia alterado en individuos expuestos a CM [6].

El sistema endocannabinoide (eCB) modula el circuito corticolímbico integral para las capacidades de regulación emocional. Los eCB anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG) son mediadores clave del estrés y el procesamiento de las emociones [7,8,9,10]. La evidencia de estudios en animales ha demostrado que la función eCB dentro de la amígdala es fundamental para la regulación del estrés y la respuesta a la amenaza, que está limitada por las entradas de las regiones corticales prefrontales [11, 12]. El sistema eCB sufre una reestructuración extensa durante la niñez y la adolescencia, incluidas las fluctuaciones dinámicas en los receptores de cannabinoides, los ligandos y las enzimas catabólicas [13, 14]. Las perturbaciones de este proceso pueden conducir a efectos sostenidos en la señalización de eCB y la expresión génica que persisten en la edad adulta, lo que afecta los procesos reguladores del estrés y las emociones [13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]. Por lo tanto, el sistema eCB juega un papel fundamental en la regulación emocional que puede verse afectada por factores estresantes de la vida temprana como CM.

En conjunto, los cambios cerebrales generalizados en individuos expuestos a CM sugieren que las interacciones corticolímbicas alteradas, potencialmente influenciadas por la señalización de eCB, pueden afectar los procesos de regulación emocional. Puede ser difícil desentrañar si estos cambios reflejan mecanismos potencialmente adaptativos específicos a la exposición a CM, a menos que se comparen directamente los grupos resilientes y susceptibles. Además, el uso de evaluaciones retrospectivas puede complicar las cosas debido a la poca concordancia entre las evaluaciones prospectivas y retrospectivas [23], y dado que la psicopatología actual en la edad adulta influye en los informes retrospectivos de MC [24]. Aquí, buscamos características que puedan distinguir a las personas que son resistentes o susceptibles de desarrollar SUD sobre la base de la exposición a CM documentada prospectivamente. Específicamente, evaluamos los niveles periféricos de los ligandos eCB AEA y 2-AG al inicio y en respuesta a un factor estresante experimental, además de las medidas conductuales y fisiológicas del estrés y el procesamiento afectivo. Para investigar los cambios centrales en la regulación de las emociones, evaluamos la actividad cerebral durante la tarea de conflicto emocional [25] y el estado de reposo. Predijimos que la función alterada del cerebro y del eCB puede contribuir a mayores deficiencias en la regulación de las emociones, lo que sería particularmente notable en las personas expuestas a CM que posteriormente desarrollaron un SUD.

Este estudio consistió en tres visitas: una visita de selección, una segunda sesión de laboratorio conductual y una sesión final de imágenes por resonancia magnética (IRM). Durante la selección, se evaluó la elegibilidad de los participantes y, tras la inclusión, se recolectaron muestras de sangre para el genotipado (métodos complementarios). En la primera sesión de laboratorio, se recogieron muestras de sangre y registros psicofisiológicos mientras los participantes completaban una serie de tareas conductuales para evaluar el estrés y la reactividad emocional. En la visita final, la sesión de resonancia magnética, se recogieron una exploración anatómica, una en estado de reposo y tres basadas en tareas. Medidas basadas en tareas destinadas a evaluar la regulación emocional y el procesamiento del afecto negativo (métodos y resultados complementarios) y estímulos relacionados con el alcohol (no incluidos en el manuscrito actual). Los participantes completaron exámenes de aliento y orina para detectar alcohol y drogas antes de las sesiones de laboratorio. Todos los datos de comportamiento se analizaron utilizando el software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 28.0.1.0 y los gráficos se crearon en Prism 9. Todos los análisis fueron de dos colas.

Los participantes fueron reclutados entre marzo de 2017 y julio de 2020, en la Universidad de Linköping. Se incluyeron en el estudio un total de 101 participantes, divididos en cuatro grupos en las dimensiones de CM y SUD. El primer grupo tenía CM y SUD de por vida (CM + SUD, N = 28); el segundo grupo, definido operativamente como resistente, tenía CM sin SUD de por vida (solo CM, N = 24); el tercer grupo consistió en un grupo de control sano sin CM ni SUD de por vida (control, N = 24); finalmente, el cuarto grupo consistió en un grupo de control clínico con SUD de por vida pero sin CM documentado (SUD solamente, N = 25).

Todos los participantes expuestos a CM (solo CM y CM + TUS) eran ex pacientes en una unidad de tratamiento especializada [2] para niños y adolescentes expuestos a abuso físico y/o sexual y/o negligencia grave remitidos por los servicios de protección infantil. El número de identificación personal sueco permitió la identificación y el seguimiento a largo plazo de estos antiguos pacientes de la unidad de tratamiento de CM, ahora adultos jóvenes, utilizando el registro regional de atención médica del condado de Östergötland, Suecia [26] (N = 470). Sesenta y cinco ex pacientes de la unidad de tratamiento de CM con exposición documentada a CM y contacto documentado con clínicas SUD fueron elegibles. Para cada uno de estos participantes, identificamos individuos elegibles expuestos a CM emparejados por sexo/edad sin SUD de por vida (N = 140), e individuos emparejados por sexo/edad con SUD de por vida pero sin exposición registrada a CM (N = 106). Los controles con SUD de por vida pero sin CM documentada se reclutaron utilizando el registro regional de atención médica y mediante anuncios de clínicas de adicciones en la región de Östergötland. Se reclutaron controles sanos emparejados por sexo y edad sin SUD o CM documentados a través de publicidad entre estudiantes de la Universidad de Linköping y las redes sociales. Se contactó por teléfono a los participantes que cumplieron con los criterios de elegibilidad y se les invitó a participar en una sesión de selección descrita en detalle en Métodos complementarios. En la Figura S1 se presenta un diagrama de flujo CONSORT de los participantes del estudio. El estudio fue aprobado por la Junta Regional de Revisión Ética en Linköping, Suecia (Dnr 2015/256-31 y 2017/41-32).

Al llegar al laboratorio, a los participantes se les colocó un catéter intravenoso para la recolección de muestras de sangre y se prepararon para registros psicofisiológicos mediante la aplicación de electrodos de registro de electromiografía facial (EMG) y electrodos desechables para medir la actividad electrocardiográfica (ECG) y electrodérmica (EDA) (es decir, la piel). conductancia) como se describió previamente [27, 28]. Los participantes completaron una serie de tareas conductuales que evaluaban la emoción y la reactividad al estrés [27, 29]. Se recolectaron muestras de sangre a lo largo de la sesión (es decir, al inicio del estudio, antes de la exposición al estrés, inmediatamente después del estrés y durante la recuperación del estrés) para medir los cambios iniciales e inducidos por el estrés en los endocannabinoides periféricos y el cortisol. Consulte Métodos complementarios para obtener descripciones detalladas.

En todos los análisis, se incluyeron los efectos entre sujetos de CM (sí/no) y SUD (sí/no) y las interacciones CM x SUD. Las interacciones significativas se siguieron con comparaciones entre grupos corregidas por Bonferroni. Para todos los análisis, la significación se fijó en P < 0,05 y los valores de p informados se corrigieron para comparaciones múltiples.

Los eCB (AEA y 2-AG) y las N-aciletanolaminas (NAE), la oleoiletanolamida (OEA) y la palmitoiletanolamida (PEA) se extrajeron y analizaron mediante espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida (LC-MS/MS), como se publicó anteriormente [30] (Métodos complementarios). Los valores de endocannabinoides se transformaron logarítmicamente debido a la no normalidad de la distribución; estos valores transformados se utilizaron en todos los análisis posteriores. Las diferencias iniciales en los eCB se analizaron como la variable dependiente en un ANOVA de una vía. Las respuestas de los endocannabinoides al estrés se analizaron mediante un ANOVA de medidas repetidas (RM) con el tiempo como factor dentro de los sujetos.

La tarea de imagen afectiva [31] se completó antes y después de la exposición al estrés. Consistía en imágenes positivas, neutras y negativas seleccionadas del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS [32]). Los participantes vieron una sola imagen a la vez y luego la calificaron según su valencia y excitación. Las respuestas EMG faciales se cuantificaron como la amplitud EMG media durante la presentación de imágenes de 6 segundos en comparación con la línea de base anterior de 1 segundo. Los datos se analizaron mediante RM-ANOVA con tipo de estímulo (positivo, neutral, negativo) como factor dentro del sujeto para cada músculo (corrugador, cigomático) y calificación de autoinforme (valencia, excitación).

La prueba de estrés agudo de Maastricht (MAST) es una tarea de 10 minutos que consiste en alternar la inmersión de las manos en agua helada y pruebas de aritmética mental con retroalimentación socioevaluativa negativa [33]. Las muestras de sangre se recogieron a través del catéter permanente en el brazo no sumergido durante la tarea [27]. Consulte Métodos complementarios para obtener detalles sobre la tarea MAST y la recopilación de datos de sangre.

Los participantes realizaron la tarea de conflicto emocional [25] en el escáner de resonancia magnética. Se presentó una serie de 148 imágenes consecutivas de expresiones faciales temerosas o felices con una palabra superpuesta en la cara. Se usaron las palabras "miedo" y "feliz" y podían ser congruentes o incongruentes con las expresiones faciales. Las imágenes se presentaron durante 1000 ms, con intervalos de fijación fluctuantes (3000–5000 ms). Se pidió a los participantes que identificaran las dos emociones de la cara, ignorando la palabra, presionando con los dedos índice y medio. En la versión original de la tarea [25], los autores encontraron que la disminución en el rendimiento después de la exposición a la primera prueba incongruente, reflejada por mayores tiempos de reacción y peor precisión, se atenuó cuando se presentó una segunda prueba incongruente. El efecto conductual observado condujo a la hipótesis de que el primer juicio incongruente reflejaría el control de conflictos, mientras que el segundo juicio incongruente reflejaría procesos de resolución de conflictos. Para excluir posibles diferencias en la reactividad motora entre los dedos, los dedos de respuesta se equilibraron según el tipo de emoción. Se equilibraron el sexo y la emoción representados en las imágenes. Las imágenes se presentaron utilizando Presentation Software versión 17.2 (Neurobehavioral Systems, Inc. Berkley, San Francisco, EE. UU.).

Se extrajeron la precisión y los tiempos de reacción (RT) para el análisis de comportamiento. Se eliminaron las puntuaciones de ± 2 SD de las medias del grupo y se utilizó un límite de corte del 50 % para la precisión general. Utilizamos dos modelos de efectos mixtos lineales (LME) que consideraron la naturaleza factorial completa de la estrategia de reclutamiento grupal e incluyeron CM y SUD como factores. Para ambos análisis, el sujeto se incluyó como variable de efecto aleatorio y el sexo (masculino/femenino) se incluyó como una covariable binaria.

El primer modelo tenía como objetivo identificar la replicación potencial del estudio original [25] (Métodos complementarios). Sin embargo, la interacción canónica del ensayo previo x actual para los RT y las puntuaciones de precisión en los ensayos incongruentes no se replicó. Por lo tanto, en el segundo modelo LME, categorizamos las puntuaciones de comportamiento dependiendo solo de si el ensayo actual era congruente o incongruente. Como complemento impulsado por el diseño, también incluimos la emoción como un factor dentro del sujeto. Así, se realizó un análisis LME 2x2x2x2 con los siguientes factores: CM (sí/no) X SUD (sí/no) X ensayo (congruente/incongruente) X emoción (miedo/feliz).

La información de adquisición, preprocesamiento y análisis de datos de MRI se presenta en detalle en los Métodos complementarios. El preprocesamiento y los análisis estadísticos se realizaron con el software Analysis of Functional Neuro Images (AFNI) v18.3.16 [34]. Los resultados se establecieron como umbral en el nivel de materia gris de todo el cerebro, utilizando un P = 0,002 por vóxel, y la comparación múltiple se corrigió en alfa = 0,05 [35], método de agrupación 2. Los coeficientes beta de las interacciones significativas se compararon entre grupos utilizando un Se corrigió con la prueba de Tukey el MANCOVA de la vía con el uso de psicofármacos como covariable y las comparaciones post-hoc.

Para la tarea de conflicto emocional, se crearon y modelaron cuatro regresores de interés, basados en la prueba y el tipo de emoción, a lo largo del intervalo de 1000 ms correspondiente a la presentación de imágenes. En la regresión se incluyeron pulsaciones adicionales de botones de modelado de regresores. Para el análisis de grupo, se realizó un modelo lineal de efectos mixtos (LME) de 2x2x2x2 a nivel de vóxel de todo el cerebro, materia gris, utilizando la función AFNI 3dLME [36]. Los factores fueron los mismos que para el análisis de comportamiento. El sujeto se incluyó como efecto aleatorio.

Los datos del estado de reposo se preprocesaron de acuerdo con las recomendaciones actuales de AFNI (consulte el Ejemplo 11 en afni_proc.py y Métodos complementarios). Se utilizaron tres semillas, definidas con base en los resultados de la tarea de conflicto emocional. Los análisis de conectividad de semilla a cerebro completo se realizaron ingresando el curso de tiempo de semilla como predictor en un análisis de regresión, usando 3dDeconvolve. Para el análisis de grupo, los coeficientes beta resultantes para cada ubicación de semillas se ingresaron en un análisis LME 2x2 con factores CM (sí/no) y SUD (sí/no) usando 3dLME [36].

Los datos demográficos de los participantes se presentan en la Tabla 1. Las diferencias sociodemográficas entre grupos presentadas en la Tabla 1 están impulsadas por el grupo de control. No se encontraron diferencias significativas en estas variables entre los grupos CM + SUD, SUD y solo CM (todos Ps > 0,05). Trece participantes en el grupo CM + SUD y 10 en el grupo solo SUD tenían un diagnóstico MINI [37] de SUD en curso (últimos 12 meses), incluido AUD. Además, 1 participante en el grupo CM + SUD y 5 participantes en el grupo solo SUD tuvieron pruebas de detección de drogas en orina positivas en todas las visitas para anfetamina, tetrahidrocannabinol (THC), opioides o benzodiazepinas, lo que indica SUD en curso. Los análisis de sensibilidad, realizados mediante la eliminación de los participantes con detección de drogas positiva en las visitas experimentales, y que afectaron los hallazgos principales, se informan en los resultados.

Al inicio del estudio, los niveles de eCB diferían según la exposición a CM. Los niveles de AEA fueron significativamente diferentes entre los grupos (F3,82 = 3,37, P = 0,023, η2 parcial = 0,11), con un efecto principal de CM (F1,82 = 4,02, P = 0,048, η2 parcial = 0,047) y un CM x Interacción SUD (F1,82 = 6,32, P = 0,014, η2 parcial = 0,073; Fig. 1A). Las pruebas de seguimiento revelaron que el grupo de solo CM, definido operativamente como un grupo resistente, tenía niveles significativamente más altos de AEA que el grupo de control (P = 0,015). Los niveles basales de 2-AG fueron significativamente diferentes entre los grupos (F3, 60 = 2,81, P = 0,047, η2 parcial = 0,12), con un efecto principal de CM (F1, 0,48 = 6,89, P = 0,011, η2 parcial = 0,10; Figura 1B). Las pruebas de seguimiento post-hoc mostraron que los niveles de 2-AG no eran significativamente más bajos en los grupos CM solo (P = 0,061) y CM + SUD (P = 0,097) en comparación con los controles. Los niveles iniciales de cortisol (P = 0,72; Fig. 1C), OEA (P = 0,75) y PEA (P = 0,69) no difirieron entre los grupos.

Al inicio, el grupo de solo CM tenía niveles significativamente más altos de anandamida (AEA) que los controles (A, P = 0,015), mientras que ambos grupos de CM tenían niveles periféricos más bajos de 2-AG (B; efecto de CM, P = 0,011). No hubo efectos de CM o SUD en los niveles basales de cortisol (C). *P < 0,05 para comparación de grupos (vs. controles). Tenga en cuenta que los valores que se muestran son datos sin procesar, pero el análisis se realizó en datos transformados logarítmicamente debido a la no normalidad de la distribución.

En el grupo de solo CM, los niveles de AEA se mantuvieron altos durante la exposición al estrés (Fig. 2A). Hubo un efecto significativo dentro del sujeto del tiempo (F4,292 = 2,84, P = 0,025, η2 parcial = 0,037) y una interacción tiempo x CM x SUD (F4,929 = 3,10, P = 0,016, η2 parcial = 0,041) sobre los niveles de AEA a lo largo de la sesión, así como un efecto entre sujetos de CM (F1,73 = 6,01, P = 0,017, η2 parcial = 0,076). Las pruebas de seguimiento mostraron que el grupo de solo CM tenía niveles significativamente más altos de AEA que el grupo de control (P = 0,044) durante toda la sesión. Hubo un efecto significativo del tiempo sobre los niveles de cortisol (F4,292 = 13,5, P < 0,001, η2 parcial = 0,16), pero no hubo otros efectos o interacciones significativos.

Los niveles de AEA se mantuvieron elevados en el grupo de solo CM incluso durante la exposición al estrés (A, interacción tiempo x CM x SUD: P = 0,016). Hubo un efecto general del estrés sobre la conductancia de la piel (P < 0,001) que fue atenuado por SUD en general (P = 0,014) pero no difirió significativamente en ninguno de los grupos de CM (B). Tenga en cuenta que los valores que se muestran son datos sin procesar, pero el análisis se realizó en datos transformados logarítmicamente debido a la no normalidad de la distribución.

Los grupos no difirieron con respecto a la variación en FAAH C385A (rs324420), que previamente se demostró que influye en los niveles de AEA [15] (χ2 (3, 88) = 2,41, P = 0,49).

Al inicio del estudio, el grupo de solo CM calificó las imágenes negativas como menos excitantes (Figura S2). Hubo un efecto principal del tipo de imagen (F2,192 = 56,9, P < 0,001, η2 parcial = 0,37), una interacción tipo x CM (F2,192 = 5,37, P = 0,005, η2 parcial = 0,057) y un tipo interacción x CM x SUD (F2,192 = 3,67, P = 0,027, η2 parcial = 0,032) en las calificaciones de excitación. Las pruebas de seguimiento revelaron que este efecto era específico de las imágenes negativas (F3,95 = 2,79, P = 0,045, η2 parcial = 0,73), y el grupo de CM solo calificó las imágenes negativas como menos excitantes que el grupo de control (P = 0,039) . No encontramos efectos significativos del estrés en las calificaciones de excitación. Consulte Resultados complementarios para conocer los resultados de las clasificaciones de valencia y las respuestas EMG faciales.

En general, hubo diferencias limitadas en la reactividad al estrés entre los grupos. Como era de esperar, hubo un efecto principal del estrés en la frecuencia de la respuesta de conductancia de la piel (SCR) no específica (F1,91 = 74,9, P < 0,001, η2 parcial = 0,45; Fig. 2B), así como un efecto entre sujetos de SUD en la frecuencia de SCR (F1,91 = 6,30, P = 0,014, η2 parcial = 0,038) de modo que ambos grupos de SUD tuvieron menos eventos de SCR independientemente del estrés. Los resultados adicionales se presentan en los Resultados complementarios.

Hallazgos conductuales. En el primer análisis LME replicamos el conocido efecto de interferencia introducido por estímulos incongruentes, evidenciado por RT más lentos y menor precisión en todos los grupos (RT: F1,254 = 265, P < 0,001; precisión: F1,185 = 109, P < 0,001 ). Sin embargo, no se identificó una interacción significativa entre el tipo de estímulo actual y el anterior (métodos complementarios) y, por lo tanto, este factor se eliminó del análisis.

Encontramos resultados similares en el segundo análisis LME (Resultados complementarios y Fig. S3A). Tanto los RT como la precisión se vieron afectados por la prueba, con RT más lentos y menor precisión en las pruebas incongruentes (RT: F1235 = 158, P<0,001; precisión: F1223 = 72, P <0,001). Los RT también se vieron afectados por la emoción, con RT más lentos para las caras temerosas en comparación con las felices (F1,235 = 19, P < 0,001). Además, se observó una interacción prueba x emoción, con RT más lentos para imágenes congruentes de miedo versus imágenes congruentes de felicidad (F1,235 = 6.73, P = 0.010). Finalmente, solo para la precisión, se identificó un efecto principal del TUS (F1,84 = 6,73, p = 0,011), con menor precisión en los participantes con TUS (diferencia de medias = −4% ± SEM 1,55%).

Hallazgos de resonancia magnética funcional. Se identificó un efecto principal de la prueba, con una mayor actividad bilateral a pruebas incongruentes en regiones típicamente involucradas en el procesamiento de conflictos, incluida la ínsula anterior, el lóbulo parietal inferior y la corteza prefrontal medial (Tabla S1, Figura S3B). Se identificó una interacción CM x SUD en la corteza prefrontal ventromedial derecha (vmPFC; coordenadas MNI = 7,61,1; 10 voxels), ínsula anterior izquierda (AI; MNI = −29, 22, −5; 10 voxels) y cingulada media anterior corteza (aMCC; MNI = 1, 22, 28; 15 vóxeles). El análisis post-hoc sobre los coeficientes ß extraídos confirmó el efecto principal del grupo para vmPFC (F3,85 = 9,2, P < 0,001, η2 parcial = 0,25), AI (F3,85 = 10,2, P < 0,001, η2 parcial = 0,26 ) y MCC (F3,85 = 8,3, P < 0,001, η2 parcial = 0,23). No se encontró ningún efecto significativo de la medicación psicotrópica (todas las Ps > 0,05). El grupo de CM solo tuvo una mayor actividad en comparación con CM + SUD y los controles en todos los ensayos (Fig. 3). Específicamente, para el grupo vmPFC, el grupo CM solo tuvo una mayor actividad en comparación con el grupo CM + SUD (diferencia media = 0,38, P = 0,017) y los controles (diferencia media = 0,62, P < 0,001). Para el grupo de IA, el CM solo tuvo una mayor actividad en comparación con los controles (diferencia de medias = 0,68, P < 0,001). Finalmente, para el grupo de aMCC, el grupo CM solo tuvo una mayor actividad en comparación con el grupo CM + SUD (diferencia media = 0,83, P < 0,001) y los controles (diferencia media = 0,87, P < 0,001). El grupo SUD tuvo una mayor actividad en comparación con los controles en aMCC (diferencia media = 0,56, P = 0,03), vmPFC (diferencia media = 0,39, P = 0,01) y AI (diferencia media = 0,69, P < 0,001). Finalmente, después de la eliminación de los participantes con pruebas de drogas positivas, la actividad de AI aumentó significativamente en el grupo SUD solo en comparación con el grupo CM + SUD (diferencia de medias = 0,44, P = 0,03).

Se realizó un modelo LME lineal 2x2x2x2 a todo el cerebro, materia gris, nivel de vóxel, con los siguientes factores: CM (sí/no) X SUD (sí/no) X Prueba (congruente/incongruente) X Emoción (miedo/feliz) ). Por voxel P = 0,002, comparación múltiple corregida en alfa = 0,05. Los gráficos de barras reflejan los valores ß extraídos en grupos significativos para la interacción significativa CM x SUD, y la importancia post-hoc para el grupo solo CM. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

Las regiones identificadas por la interacción CM x SUD se utilizaron como semillas para el análisis de conectividad de los datos del estado de reposo. Encontramos diferencias significativas en la conectividad basada en semillas de vmPFC e IA en el grupo de solo CM en comparación con CM + SUD y controles.

Para la semilla vmPFC, se identificó una interacción CM x SUD en el AI izquierdo (MNI = −32, 25, −5; 12 voxel). El análisis post-hoc de los coeficientes ß extraídos confirmó el efecto principal del grupo (F3,85 = 8,6, P < 0,001, η2 parcial = 0,23) y ningún efecto significativo de la medicación psicotrópica (P = 0,89). Se encontró una anticorrelación significativa entre vmPFC y AI en el CM solo en comparación con el grupo CM + SUD (diferencia media = -0,13, P = 0,002) y con los controles (diferencia media = -0,14, P < 0,001). El grupo SUD solo también mostró una conectividad reducida de vmPFC-AI en comparación con CM + SUD (diferencia media = −0,11, P = 0,014) y controles (diferencia media = −0,11, P = 0,006).

Para la semilla AI, se identificó una interacción CM x SUD en el área motora suplementaria (SMA) que se fusiona con la corteza cingulada media posterior (pMCC) (MNI = 7, 4, 43; 20 vóxeles) y opérculo parietal (OP1) (MNI = 58 , −17,16; 13 vóxeles) (Fig. 4). El análisis post-hoc sobre los coeficientes ß extraídos confirmó el efecto principal del grupo para la conectividad entre AI-MCC (F3,85 = 7,22, P < 0,001, η2 parcial = 0,20) y AI-OP1 (F3,85=6,21, P < 0,001, η2 parcial = 0,18). No se encontró ningún efecto significativo de la medicación psicotrópica (P > 0,4). Se encontró una mayor conectividad positiva entre AI y SMA/pMCC en el grupo de solo CM en comparación con los controles (diferencia de medias = 0,06, P = 0,02). De manera similar, se encontró una mayor conectividad positiva entre AI y OP1 en el grupo de solo CM en comparación con los controles (diferencia de medias = 0,09, P = 0,015). El grupo SUD mostró una mayor conectividad AI-SMA/pMCC en comparación con CM + SUD (diferencia media = 0,06, P = 0,008) y controles (diferencia media = 0,08, P < 0,001), y una mayor conectividad AI-OP1 en comparación con CM + SUD (diferencia de medias = 0,09, P = 0,013) y controles (diferencia de medias = 0,11, P = 0,002). Los resultados post-hoc no se vieron afectados por la eliminación de los participantes con detección de drogas positiva en la visita de resonancia magnética.

Se realizó un análisis LME de 2 x 2 sobre los coeficientes beta resultantes de la conectividad de curso de tiempo basada en semillas, con factores: CM (sí/no) y SUD (sí/no). Por voxel P = 0,002, comparación múltiple corregida en alfa = 0,05. Los gráficos de barras reflejan los coeficientes ß extraídos en grupos significativos para la interacción significativa CM x SUD y la diferencia significativa post-hoc para el grupo de solo CM. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.

Investigamos los posibles mecanismos de susceptibilidad o resiliencia para desarrollar SUD después de la exposición a CM, utilizando una evaluación de CM documentada prospectivamente y un diseño de reclutamiento factorial. Encontramos diferencias consistentes entre el grupo resistente putativo (solo CM) y los controles a través de eCB y medidas cerebrales. El grupo de CM solo había aumentado los niveles de AEA al inicio y durante el estrés, en comparación con los controles. De manera similar, el grupo de solo CM había aumentado la actividad en las regiones de regulación emocional y prominencia, en medidas de regulación emocional basadas en tareas. Además, se encontró una conectividad negativa entre vmPFC y la ínsula anterior en el grupo de solo CM en reposo. Especulamos que las diferencias consistentes entre el grupo de solo CM y los controles sugieren un mecanismo potencial que puede hacer que estos individuos sean particularmente resistentes al desarrollo de SUD después de la exposición a CM. Las personas que carecen de estas características específicas, como el grupo CM + SUD, pueden estar menos preparadas para superar el impacto de la exposición a CM en el estrés y el procesamiento afectivo, lo que podría hacerlos más susceptibles al desarrollo de SUD.

La evidencia en la literatura respalda el procesamiento corticolímbico y de prominencia alterado en individuos expuestos a CM [6], y una mayor reactividad de la amígdala a rostros emocionales destacados a lo largo de la vida [38,39,40], lo que indica un mayor control de estímulos sociales potencialmente amenazantes en el entorno. Los hallazgos de los estudios de conectividad en estado de reposo sugieren una fuerza reducida del control de arriba hacia abajo de la amígdala por medio-PFC (mPFC), porciones del cingulado que incluyen ACC y PCC, y la ínsula [41]. Consistentemente, la evidencia de la teoría de grafos muestra una centralidad disminuida en ACC, mPFC y polo temporal y una centralidad aumentada en precuneus e ínsula anterior derecha [42].

Los hallazgos cerebrales presentados en este trabajo en las regiones prominentes y prefrontales son consistentes con la literatura anterior y podrían indicar mecanismos de afrontamiento adaptativos en el grupo de solo CM. La falta de una diferencia entre grupos en la amígdala, otra región implicada en el procesamiento de prominencia, podría relacionarse con la categorización de nuestro grupo y la evaluación prospectiva, que normalmente no se utilizan en estudios previos. Estudios adicionales podrían aclarar esta posible inconsistencia. Durante el procesamiento de afecto, el grupo de solo CM presentó un procesamiento de prominencia mejorado, como lo reveló una mayor actividad en AI y aMCC. Esto respalda la evidencia previa que muestra una mayor capacidad de respuesta en las regiones de procesamiento de prominencia a los estímulos afectivos en individuos expuestos a CM [43]. Presumimos que la presencia de este hallazgo en el grupo de solo CM, pero no en el grupo de CM + SUD, podría reflejar que el procesamiento de prominencia mejorado para las expresiones faciales de felicidad y miedo podría indicar un mecanismo adaptativo, caracterizado por una mayor atención hacia los estímulos sociales relevantes. Además, el hecho de que en el grupo de solo CM, vmPFC también se activó más durante la tarea y disminuyó la conectividad con la IA en reposo, podría indicar efectos moduladores de vmPFC en el procesamiento de prominencia. La evidencia previa en pacientes con TEPT respalda nuestra hipótesis, mostrando que el aumento de la actividad en AI, aMCC y vmPFC durante una tarea de reactividad emocional se asoció con una mejor sintomatología después del tratamiento con terapia de exposición [44]. Finalmente, el hallazgo de una actividad cerebral similar en los grupos solo CM y SUD sugiere que los procesos identificados podrían ser principalmente protectores en individuos expuestos a CM, que de otro modo serían vulnerables a SUD a través de una vía de internalización, es decir, una que está impulsada por emocionalidad negativa . Por el contrario, entre los individuos con SUD solamente, los rasgos de externalización, es decir, el control descendente deficiente de la prominencia de incentivos y el comportamiento de búsqueda de recompensas, pueden ser la categoría dominante de los factores de vulnerabilidad. Una implicación potencial es que las características encontradas en el grupo resiliente solo CM en nuestro estudio no protegen contra este tipo de riesgo de SUD.

Utilizamos la tarea de conflicto emocional para investigar los procesos de regulación emocional [25]. En este caso, la naturaleza similar a Stroop de los ensayos incongruentes activó con fuerza las regiones involucradas en el procesamiento de conflictos y la interferencia emocional [45], lo que indica una mayor carga cognitiva. En cuanto al comportamiento, replicamos la interferencia típica desencadenada por información contradictoria simultánea en todos los grupos. Sin embargo, no encontramos efectos conductuales asociados con los conceptos originales de monitoreo o adaptación de conflictos [25]. El trabajo reciente sobre la confiabilidad test-retest de la tarea de conflicto emocional muestra una buena confiabilidad para el típico efecto tipo Stroop de los ensayos incongruentes, pero solo moderada o deficiente para el control o la resolución de conflictos [46]. Finalmente, identificamos un fuerte efecto de la emoción en los ensayos congruentes. Los participantes fueron significativamente más lentos cuando se les presentaron caras temerosas en comparación con las felices.

Descubrimos que el grupo de solo CM también tenía niveles aumentados de eCB AEA periférico. Se propone que la AEA funcione como un amortiguador del estrés [10] y, en adultos sanos, la AEA elevada se asocia con una menor reactividad al estrés y una mayor capacidad de regulación de las emociones [27, 29]. Aunque nuestros hallazgos están en general de acuerdo con esos informes, no encontramos un efecto principal del estrés para aumentar los niveles de AEA utilizando nuestro diseño experimental. Esta aparente discrepancia puede estar relacionada con las diferencias en el diseño del estudio. Los participantes en los estudios previos que encontraron que el estrés aumentaba la AEA [27, 29] completaron las tareas de estrés y control en días separados, y el aumento de la AEA inducido por el estrés fue un efecto entre sesiones. Por el contrario, nuestro estudio solo involucró una sola sesión y examinó las respuestas al estrés dentro de la sesión. Esto puede limitar la medida en que estos resultados pueden ser posibles de comparar. La evidencia de modelos preclínicos y genética humana sugiere que la AEA elevada está asociada con la conectividad corticolímbica que puede facilitar la regulación de las emociones [11, 12, 14]. Nuestros hallazgos generalmente están en línea con estos estudios; ya que encontramos que el grupo de solo CM no solo tiene una AEA más alta, sino que también tiene un patrón de activación neuronal único en regiones clave relevantes para la emoción que anteriormente se mostró asociado con un mejor resultado del tratamiento [44]. Por lo tanto, el grupo de solo CM puede constituir un subgrupo de personas con niveles de AEA particularmente altos, lo que, a su vez, protege contra el tipo de procesos que, de lo contrario, harían que las personas fueran vulnerables a desarrollar SUD después de la exposición a CM. Alternativamente, la exposición a CM en sí misma puede resultar en un aumento de los niveles de AEA específicamente dentro de estos individuos. Desafortunadamente, nuestro enfoque transversal nos impide determinar si los niveles altos de AEA eran inherentes a estos individuos o una consecuencia de la exposición a CM. Independientemente, estos hallazgos tienen implicaciones clínicas importantes, ya que la elevación farmacológica de la AEA se ha propuesto como una nueva farmacoterapia para personas expuestas a traumatismos y actualmente se está probando en ensayos clínicos (EudraCT 2020-001965-36) [9, 47].

La evaluación prospectiva de la exposición a CM nos permitió discriminar objetivamente entre los grupos SUD solamente y los grupos CM + SUD, lo que no habría sido posible hacer con la suficiente fiabilidad mediante la evaluación retrospectiva. De hecho, la MC autoinformada retrospectivamente fue similar en todos los participantes, excepto en los controles, lo que respalda la evidencia de un acuerdo deficiente entre las evaluaciones prospectivas y retrospectivas [23]. La evidencia longitudinal de grandes estudios de cohorte destaca la poca confiabilidad dentro del sujeto de los informes subjetivos [48] y la influencia crucial que tiene la psicopatología en los informes retrospectivos de MC [24]. En consecuencia, recientemente encontramos en una muestra que incluye a los participantes examinados en el estudio actual, que las puntuaciones de CTQ muestran una excelente discriminación de CM grave de controles sanos sin CM registrado, pero no mejor que la discriminación de nivel de oportunidad para individuos con SUD expuestos o no expuestos. a CM [49]. Estos hallazgos apuntan a la importancia de reconocer el impacto del método de evaluación de CM en los hallazgos informados y la categorización de grupos.

La principal limitación de nuestro estudio es la falta de estratificación por tipo de MC y edad de exposición, factores que se ha demostrado que contribuyen potencialmente a las inconsistencias en la literatura [41]. Los registros médicos indican que los incluidos en nuestra muestra habían estado expuestos principalmente a abuso sexual o físico, o ambos; y además, algunos también habían estado expuestos a negligencia física [2]. La edad de la primera exposición no siempre se indica claramente en los registros y, a veces, pueden haber pasado varios meses o incluso años entre la edad de la primera CM y el contacto con la unidad de tratamiento de CAP. Otra posible limitación es que los MC incluidos en este estudio son los casos más graves, dado que una gran proporción de los maltratados durante la infancia no llegarán a ser atendidos por los servicios de protección infantil. Esto puede limitar la generalización de los hallazgos al extremo menos grave del espectro de MC.

En resumen, identificamos posibles mecanismos para la resiliencia al desarrollo de SUD después de CM, relacionados con el aumento de los niveles de AEA y el aumento de la actividad en las regiones de regulación de la prominencia y la emoción del cerebro. Nuestros resultados subrayan la importancia de evaluar la historia de CM para comprender la heterogeneidad en la fisiopatología de SUD, así como también brindan un apoyo adicional convincente a la modulación del sistema eCB como un objetivo terapéutico candidato [50]. Finalmente, una dirección importante para la investigación futura es explorar si los tratamientos farmacológicos dirigidos al sistema eCB pueden ayudar a prevenir la aparición de SUD en individuos en riesgo.

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Agradecemos a Åsa Axén y Gisela Öhnström por la excelente gestión de los participantes de la investigación y a Lovisa Holm por su apoyo con el análisis de genotipado. Andrea Coppola por su apoyo con el análisis de cortisol y Ann-Charlotte Johansson por su apoyo en la gestión de proyectos. También nos gustaría agradecer a Emelie Hallman, Yunii Cho, Daniella Miro, Roosa Haataja, Valter Hammar, Theodor Arlestig, Brigita Jokubaviciene y Evelina Larsson por su valiosa ayuda con la recopilación de datos. Finalmente, reconocemos con gratitud al personal del Centro de Imagen y Visualización Médica (CMIV), Hospital Universitario de Linköping, Suecia. El genotipado fue realizado por la Plataforma Tecnológica SNP&SEQ en Uppsala (www.genotyping.se). La instalación es parte de la Infraestructura Genómica Nacional apoyada por el Consejo Sueco de Investigación para Infraestructuras y el Laboratorio de Ciencia para la Vida, Suecia. Este estudio fue financiado por el Consejo Sueco de Investigación 2013–2024 Markus Heilig, subvenciones núms. 2013–07434; el Acuerdo de Investigación y Capacitación Médica en la Región de Ostergotland, subvención no. ALF 2017: LIO-599451 principal receptor de fondos Per Gustafsson; ALF 2018: LIO-692621; y ALF 2019: LIO-791581, ALF 2020: RO-888021; y ALF 2021: RO−935602 principal receptor de financiamiento Andrea J Capusan, y por Systembolagets alkoholforskningsråd, números de subvención: 2016–0018, 2017–0075, 2018–0030 y 2019–0007 principal receptor Markus Heilig; y por la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento NARSAD Young Investigator Grant 27094 a Leah M Mayo.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Linköping.

Estos autores contribuyeron por igual: Irene Perini, Leah M. Mayo.

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Per A. Gustafsson, Markus Heilig.

Centro de Neurociencia Social y Afectiva, Departamento de Ciencias Biomédicas y Clínicas, Universidad de Linköping, Linköping, Suecia

Irene Perini, Leah M. Mayo, Andrea J. Capusan, Elisabeth R. Paul, Adam Yngve, Robin Kampe, Emelie Gauffin, Raegan Mazurka, Anna Asratian, Åsa Kastbom, Per A. Gustafsson y Markus Heilig

Centro de Ciencia y Visualización de Imágenes Médicas (CMIV), Linköping, Suecia

Irene Perini, Leah M. Mayo, Elisabeth R. Paul, Adam Yngve, Robin Kampe y Markus Heilig

Departamento de Psiquiatría, Hospital Universitario de Linköping, Linköping, Suecia

Andrea J. Capusan, Emelie Gauffin, Åsa Kastbom y Markus Heilig

Departamento de Ciencias Biomédicas y Clínicas, Universidad de Linköping, Linköping, Suecia

Andrea J. Capusan, Emelie Gauffin, Anna Asratian, Åsa Kastbom y Per A. Gustafsson

Centro de Rehabilitación y Dolor, Departamento de Salud, Medicina y Ciencias del Cuidado, Universidad de Linköping, Linköping, Suecia

Bijar Ghafouri y Niclas Stensson

Departamento de Psicología Biológica y Médica Universidad de Bergen, Bergen, Noruega

J.Paul Hamilton

Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Universidad de Linköping, Linköping, Suecia

Por A. Gustafsson

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PG, MH, AC, investigación diseñada; IP, LM, EP, AY, RK, AA, AK, realizaron investigaciones; IP, LM, EP, AC, AY, RK, AA, EG, RM, BG, NS, PH, análisis de datos realizados; IP, LM, AC, AY, EG, PG, MH, escribieron el borrador del manuscrito; EP, RK, EG, RM, BG, NS, AA, PH, AK revisaron el borrador del manuscrito.

Correspondencia a Irene Perini o Leah M. Mayo.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Perini, I., Mayo, LM, Capusan, AJ et al. Resiliencia al trastorno por uso de sustancias después del maltrato infantil: asociación con biomarcadores periféricos de la función endocannabinoide e índices neuronales de regulación emocional. Mol Psiquiatría (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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Recibido: 30 de septiembre de 2022

Revisado: 21 febrero 2023

Aceptado: 10 de marzo de 2023

Publicado: 12 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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